Peranan Diuretik Pada Unit Perawatan Intensif

The Internet Journal of Emergency & Intensive Care Medicine. 2005. Volume 8 Number 2.

Peranan Diuretik Pada Unit Perawatan Intensif: Review (Tinjauan pustaka)

Amyn Haji, MA MBBChir MRCS, Specialist registrar General Surgery, William Harvey Hospital, East Kent NHS Trust, Kent UK

Daftar Isi

Abstrak

Gagal ginjal akut

Gagal jantung kongestif

Trauma kepala

Bayi prematur dengan sindrom distres pernapasan

Daftar Pustaka

Abstrak

Diuretik merupakan obat yang menyebabkan hilangnya natrium dan air dari dalam tubuh melalui kerja pada ginjal. Efek utamanya adalah menurunkan reabsorpsi natrium dan klorida pada filtrasi, peningkatan pengeluaran air sebagai akibat sekunder dari peningkatan ekskresi garam. Ada beberapa macam jenis diuretik yang sangat berbeda dalam derivat kimia, efektivitas, tempat bekerja, dan mekanisme kerjanya atau farmakologi dan farmakodinamiknya. Efektivitas pemakaian diuretik membutuhkan pengetahuan tentang obat diuretik tersebut serta pemahaman mengenai patofisiologi penyakit pasien. Diuretik mempunyai banyak kegunaan dalam klinik termasuk pada udem, hipertensi, penanganan hiperkalsemia dengan loop diuretik, pengobatan diabetes insipidus atau hiperkalsiuria dengan diuretik thiazid, penanganan glaukoma dengan inhibitor karbonik anhidrase, dan pada penanganan udem serebral dengan obat osmotik.

Pemakaian diuretik pada kondisi perawatan akut merupakan topik penting pada penelitian klinik dan laboratorium. Diuretik merupakan salah satu obat yang sering digunakan pada unit perawatan intensif dan balans cairan mendapat perhatian yang banyak bagi dokter yang bekerja pada unit perawatan intensif dan ahli anesthesi.

Tujuan Penulis adalah untuk melakukan review (tinjauan pustaka) sistematik pada literatur yang membahas penggunaan diuretik pada pasien penyakit kritis di unit perawatan intensif. Kami mencari literatur pada MEDLINE (1974-2004) dan Cochrane Controlled Trials Register (CCTR) untuk penelitian dengan randomisasi dan menggunakan kontrol, untuk mereview (meninjau) resiko dan manfaat diuretik pada 4 kelompok pasien. Kelompok ini adalah pasien dengan gagal ginjal akut, gagal jantung kongestif, trauma kepala berat, dan juga bayi prematur dengan sindrom distres pernapasan.

Gagal Ginjal Akut.

Gagal ginjal akut merupakan masalah signifikan dan persisten dengan komplikasi serius pada pasien penyakit kritis dan merupakan masalah pada unit perawatan intensif (ICU) yang paling sering membutuhkan konsultasi nefrologi. Laporan prevalensinya antara 3% dan 30% bergantung pada definisi GGA dan kombinasi kasus dari populasi pasien yang diteliti.¹ Prognosisnya buruk terutama pada pasien ICU dan pada pasien di mana GGA merupakan bagian dari sindrom disfungsi organ multipel. Misalnya, mortalitas (kematian) pada pasien ini dilaporkan 45% pada pasien GGA nonseptik dan 75% pada pasien dengan GGA septik.^2,3

Ada beberapa argumentasi teoritis yang mendukung penggunaan mannitol dan loop diuretik untuk pencegahan atau penanganan gagal ginjal akut. Kedua obat ini dapat menginduksi diuresis, berpotensi mengeluarkan sumbatan debris dan bekuan. Mannitol dapat mempertahankan fungsi mitokondria yaitu secara osmotik meminimalkan udem post-iskemik dan menetralkan radikal bebas.⁴ Loop diuretik telah dilaporkan memperbaiki oksigenasi medula, kemungkinan karena obat ini menurunkan penggunaan oksigen secara selektif pada bagian dari tubula ini dengan menghambat transport aktif.^5,6  Akibat penurunan kebutuhan energi ini dapat melindungi sel ginjal pada kondisi iskemik. Di samping itu, loop diuretik dapat berfungsi sebagai vasodilator ginjal.^7,8 Meskipun mekanisme di atas telah dikemukakan, tapi masih belum jelas bagaimana hubungan teori ini dengan patofisiologi yang sebenarnya pada pasien perorangan.

Beberapa penelitian klinis telah meneliti penggunaan loop diuretik pada pasien GGA. Mehta dkk⁹ menganalisa pengeluaran  dari pasien ICU dengan GGA yang menerima konsultasi nefrologi pada empat rumah sakit pendidikan selama 6 tahun. Pasien yang mendapat loop diuretik atau kombinasi thiazid dan loop diuretik pada saat konsultasi nefrologi dibandingkan dengan kelompok pasien yang sama tetapi tidak mendapatkan diuretik. Penggunaan diuretik menyebabkan peningkatan mortalitas di rumah sakit sebanyak 68%, dan peningkatan 77% dari rasio kematian atau kegagalan pemulihan fungsi ginjal. Risiko yang tinggi terutama terlihat pada pasien yang relatif tidak responsif terhadap diuretik. Ini adalah satu-satunya penelitian yang menyatakan penggunaan diuretik berbahaya pada pasien namun mungkin juga bahwa diuretik ini lebih sering dipakai pada pasien yang memang kondisi sudah lebih buruk. Efek negatif dari diuretik yang dilaporkan Mehta dkk, mungkin juga disebabkan karena diuretik mengubah oliguria menjadi non oliguria dan karenanya telah memperlambat diagnosa adanya GGA atau tidak menggangapnya parah. Hal ini mungkin telah memperlambat untuk memperoleh konsultasi dari ahli ginjal atau untuk memulai dialisis ginjal. Namun perlu juga dicatat bahwa 12% dari pasien, diuretik hanya diresepkan setelah konsultasi nefrologi.

Pada penelitian Mehta⁹, juga mengejutkan bahwa hasil yang buruk lebih sering pada pasien yang tidak respon terhadap pemberian diuretik. Nampaknya bahwa dokter di perawatan intensif akan menghubungi ahli ginjal lebih awal pada pasien yang tetap oliguria setelah pemberian diuretik, sehingga dialisis akan dimulai lebih awal pada pasien oliguria. Makalah tersebut tidak memberikan informasi lanjut mengenai penyebab kematian, interval waktu sampai dialisis dimulai, atau jenis dialisis, sehingga kemungkinan mortalitas yang lebih tinggi tidak berhubungan dengan penggunaan diuretik tapi mungkin berhubungan dengan terapi dialisis.

Selain itu, juga terdapat variasi yang besar dari parameter fisiologi hidrasi pada pasien penelitian ini, yang menunjukkan bahwa banyak pasien tidak dalam hidrasi yang adekuat, meskipun mendapatkan diuretik. Di samping itu konsultasi nefrologi juga lambat diminta pada saat kreatinin serum rata-rata 3.6 mg/dl (318umol/l) pada pasien yang mendapat diuretik dan 4 mg/dl(354umol/l) pada pasien yang tidak mendapatkan diuretik. Usia rata-rata dan prevalensi gagal jantung kongestif dan gagal napas juga tinggi pada pasien yang menerima diuretik. Hal ini menunjukkan bahwa pasien ini mungkin mempunyai penyakit yang lebih berat dibandingkan dengan kelompok kontrol, tetapi kedua kelompok tersebut mempunyai skor evaluasi fisiologi akut dan kesehatan kronik (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation, APACHE) II dan III yang sama. Namun sistem skoring seperti ini tidak terlalu tepat untuk pasien ICU dengan GGA.¹⁰

Ada beberapa penelitian sebelumnya yang menyebutkan keterbatasan diuretik untuk pencegahan dan penanganan pasien GGA, namun sampai sekarang tidak ada penelitian yang melaporkan bahwa diuretik berhubungan dengan resiko kematian yang tinggi dan kegagalan pemulihan fungsi ginjal pada pasien kritis seperti yang dilaporkan oleh Mehta dkk.

Dua penelitian dengan randomisasi dan menggunakan kontrol selanjutnya, melibatkan 66 dan 58 pasien dengan nekrosis tubular akut, telah meneliti penggunaan loop diuretik pada pasien GGA. Penelitian ini menunjukkan bahwa furosemid dosis tinggi dapat menginduksi pengeluaran urin yang tinggi, mengubah gagal ginjal oliguria menjadi gagal ginjal non oliguria, namun hal ini tidak berhasil menurunkan kebutuhan untuk dialisis dan tidak menurunkan mortalitas.^11,12 Meskipun diuretik dosis tinggi tidak mempengaruhi prognosis pasien GGA,^13,14,15 konversi dari GGA oliguria menjadi GGA non oliguria mempermudah perawatan pasien. Jika diuresis terjadi, hal ini akan menjadikan asupan cairan lebih bebas dan mempermudah pemberian nutrisi enteral dan parenteral. Diuresis ini juga memberikan informasi prognostik bahwa pasien mempunyai GGA yang tidak begitu berat.

Lebih lanjut, Lassnigg dkk¹⁶ juga melaporkan bahwa infus furosemid kontinyu berakibat negatif pada proteksi disfungsi ginjal setelah operasi jantung dan berhubungan dengan tingginya angka kerusakan ginjal. Nampaknya bahwa di laboratorium, loop diuretik seperti furosemid dapat memudahkan agregasi protein Tamm-Horsfall pada lumen tubulus, mekanisme yang diduga menyebabkan obstruksi intratubular dan berperan pada kerusakan ginjal.¹⁷

Terlepas dari keterbatasan semua penelitian ini, penelitian oleh Mehta dkk, terutama penting secara klinis karena pemberian diuretik pada pasien oliguria masih sering dilakukan. Sepertinya, bahwa sampai kita mendapatkan data dari penelitian klinis yang berkualitas dan akurat yang dapat menjawab apakah loop diuretik membahayakan pasien penyakit kritis dengan GGA, praktek pemberian rutin obat ini harus dihentikan dan kita harus berpikir dua kali sebelum meresepkan loop diuretik di ICU. Penelitian dengan loop diuretik harus dilakukan setelah koreksi yang teliti terhadap status volume (cairan), waktunya harus dibatasi, dan tidak seharusnya menunda konsultasi dengan ahli ginjal atau dokter ICU yang berpengalaman dengan GGA. Kita harus menyadari bahwa keberhasilan mengkonversi oliguria menjadi diuresis hanya merupakan tanda dari adanya GGA yang lebih ringan dan tidak memiliki efek prognostik serta tidak berarti boleh menunda dialisis jika memang diperlukan.¹⁸

Gagal Jantung Kongestif

Gagal jantung kongestif merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas di seluruh dunia.¹⁹ Diuretik dianggap sebagai penanganan garis pertama pada pasien gagal jantung kongestif, tanpa memandang etiologi, umur, jenis kelamin, dan karakteristik individual dari pasien karena obat ini memberikan perbaikan simptomatik.^20,21,22 Penurunan kongesti dan udem paru menghilangkan gejala sesak napas, dan akibat penurunan udem perifer, distensi hepar, dan udem intestinal akan memperbaiki keadaan umum pasien.^23,24 Obat ini memberikan perbaikan simptomatik lebih cepat dari obat lain apa pun untuk gagal jantung karena obat ini menghilangkan udem perifer dalam beberapa jam atau hari saja, sedangkan efek klinis dari digitalis, inhibitor enzim angiotensin converting atau beta blocker mungkin butuh waktu beberapa minggu atau bulan baru nampak. Meskipun penggunaan diuretik telah diterima secara luas di klinis, namun ada ketidakpastian mengenai efektivitas terapeutik yang tepat karena tidak ada penelitian yang berskala besar mengenai efeknya pada kemajuan penyakit dan survival (kelangsungan hidup). Ini sebagian mungkin disebabkan oleh kenyataan bahwa diuretik telah menjadi standar pengobatan pasien gagal jantung, terutama dengan gejala kongesti. Ini adalah alasan utama sulitnya melakukan penelitian randomisasi, meskipun bukti manfaat pada mortalitas sangat jarang.

Perhatian untuk melakukan penelitian klinis yang menggunakan loop diuretik dan thiazid terutama distimulasi sejak publikasi penelitian RALES pada tahun 1999 yang meneliti peranan antagonis aldosteron.²⁵ Meskipun aldosteron bukan merupakan diuretik yang biasa digunakan, ini menimbulkan pertanyaan di benak kita mengenai bukti formal untuk loop diuretik dan thiazid. Kolaborasi Cochrane sedang meneliti hal ini dan telah menerbitkan protokol lebih awal di tahun 2004 dan kita menunggu hasil mereka dengan pengharapan.

Ada beberapa penelitian yang berskala lebih kecil yang membandingkan infus kontinyu loop diuretik dengan bolus intermiten pada pasien gagal jantung kongestif. Penelitian tersebut terbagi menjadi penelitian yang menggunakan dosis rendah sampai sedang (furosemide 80-320 mg/24 jam) dan penelitian yang menggunakan dosis tinggi (690-2000 mg/24 jam). Durasi infus sangat bervariasi, sebagai berikut; 30 menit (Licata 2003),²⁶ 1 jam (Bagatin 1993),²⁷ 4 jam (Pivac 1998),²⁸ 8 jam (Dorman 1996),²⁹ 24 jam (Kramer 1996,³⁰ Aeser 1997³¹) dan 48 jam (Lahav 1992).³² Lama observasi selama infus juga bervariasi dari 24 jam sampai 12 hari. Hal ini menunjukkan heterogenitas dari sample penelitian. Namun demikian semua penelitian menunjukkan peningkatan diuresis pada kelompok yang mendapat infus kontinyu dibandingkan dengan kelompok yang mendapat bolus. Schuller dkk³² juga melaporkan lama perawatan yang lebih singkat pada pasien yang mendapat loop diuretik secara infus kontinyu.

Buruknya kualitas data yang ada membuat sulitnya memberikan komentar mengenai perbedaan mortalitas dan membuat rekomendasi untuk praktek klinik. Penelitian prospektif lanjut yang melibatkan populasi pasien yang lebih besar dan masa follow up yang lebih lama mungkin akan memberikan bukti yang lebih kuat di masa yang akan datang yang dapat menjawab pertanyaan dengan lebih tepat mengenai masalah ini.

Trauma Kepala

Mannitol telah digunakan secara luas untuk mengatasi peningkatan tekanan intrakranial (TIK) akibat trauma kepala. Sebuah survei pada tahun 1995 mengenai penatalaksanaan perawatan kritis dari pasien dengan trauma kepala di Amerika Serikat menunjukkan bahwa 83% dari pusat pelayanan menggunakan obat osmotik pada lebih dari separuh pasien dengan trauma kepala berat.³³ Lebih lanjut, survei di Inggris menunjukkan bahwa 100% dari  pusat pelayanan bedah saraf menggunakan mannitol untuk penanganan peningkatan tekanan intrakranial.^34,35 Efektivitas mannitol pada pasien kritis telah dianggap merupakan sebuah ketetapan yang kuat. Namun pada beberapa pasien lainnya hal ini merupakan suatu ketidak pastian klinik yang besar, tidak hanya terhadap obat yang optimal tetapi juga terhadap efektivitas mannitol dibandingkan dengan obat penurun TIK lainnya dan terhadap kegunaan mannitol yang diberikan pada beberapa stadium setelah trauma kepala.

Kolaborasi Cochrane telah melakukan review (tinjauan pustaka) sistematis pada percobaan klinik dengan randomisasi dan menggunakan kontrol yang membandingkan beberapa obat mannitol yang berbeda atau membandingkan mannitol dengan intervensi alternatif lainnya atau dengan plasebo pada beberapa stadium dari penanganan akut trauma kepala (Nop 2002).

Pengobatan yang berpatokan pada tekanan intrakranial memiliki manfaat yang lebih kecil terhadap mortalitas bila dibandingkan dengan pengobatan yang berdasar pada tanda neurologis atau indikator fisiologis. Smith dkk³⁶ melaporkan resiko relatif kematian adalah 0.83 (95% CI 0.7, 1.46) dan untuk cacat berat adalah 0.88(95% CI 0.55, 1.38). Kerahasiaan dari alokasi treatmen pada sampel dilakukan dengan penggunaan amplop yang disegel yang cukup untuk mencegah pengetahuan mengenai treatmen yang diterima pasien sehingga tidak memungkinkan terjadinya bias. Namun jumlah sample kecil. Perlu juga dicatat bahwa penanganan yang berpatokan pada tekanan intrakranial, protokol pemberian mannitol hanya dimulai jika tekanan intrakranial naik di atas 25 mmHg dan oleh karena itu hasil ini tidak boleh digeneralisasikan untuk protokol pemberian mannitol yang berpatokan pada tekanan intrakranial yang memulai pemberian mannitol pada tekanan intrakranial yang lebih rendah.

Mannitol dosis tinggi nampaknya lebih disukai dari pada mannitol dosis biasa untuk penanganan preoperatif pada pasien hematoma intrakranial akut. Namun hanya ada sedikit bukti mengenai penggunaan mannitol sebagai infus kontinyu pada pasien dengan tekanan intrakranial tinggi dan tidak mempunyai hematoma intrakranial yang operabel. Cruz dkk^37,38 melaporkan angka kematian yang rendah pada kelompok pasien dengan mannitol dosis tinggi dengan resiko relatif kematian kumulatif sebanyak 0.55. Mereka juga melaporkan bahwa proporsi pasien yang mati atau cacat berat setelah 6 bulan lebih rendah pada kelompok mannitol dosis tinggi (RR 0.58). Meskipun kedua hasil penelitian tersebut menunjukkan angka mortalitas dan morbiditas yang lebih rendah pada kelompok mannitol dosis tinggi, keduanya tidak menjelaskan ada tidaknya randomisasi alokasi jenis perlakuan sehingga kemungkinan terjadinya bias seleksi menjadi pertanyaan.

Tidak ada penelitian yang membandingkan mannitol dengan obat penurun TIK lainnya selain penelitian oleh Schwartz dkk³⁹ yang membandingkan penobarbiton dan mannitol pada pasien dengan tekanan intrakranial tinggi. Sayangnya penelitian ini menghasilkan penilaian efek yang tidak tepat dan perbandingan tidak dapat dilakukan dengan tepat.

Waktu pemberian selanjutnya diteliti oleh Sayre dkk.⁴⁰  Mereka membandingkan pemberian mannitol dan plasebo sebelum masuk rumah sakit pada pasien dengan trauma kepala sedang dan berat. Penelitian ini dengan randomisasi dan kerahasiaan alokasi perlakuan dengan pemberian larutan tanpa label yang dibuat oleh apotik. Menariknya, karena penelitian ini menunjukkan mortalitas yang tinggi pada pasien yang mendapat mannitol (RR=1.75). Namun hasil ini tidak akurat karena jumlah sampel yang kecil, dan mungkin saja bahwa hasil yang sebenarnya adalah tidak ada perbedaan, atau bahkan ada efek manfaat dari mannitol.

Nampaknya ada begitu banyak pertanyaan yang tidak terjawab mengenai penggunaan optimal dari mannitol pada trauma kepala akut. Penggunaan mannitol yang luas, dan ketidakjelasan mengenai pemberian yang optimal memberikan kesempatan yang baik untuk melakukan penelitian lanjut dengan randomisasi dan menggunakan kontrol.

Bayi Prematur Dengan Sindrom Distres Pernapasan

Pada bayi prematur dengan RDS penurunan volume gas total lebih banyak sebagai akibat dari udem alveoler dari pada akibat atelektasis.⁴¹ Mula-mula udem terjadi pada umumnya sebagai akibat dari pembersihan (klirens) yang tidak adekuat dari cairan paru fetus dan pada 3 jam setelah lahir umumnya akibat udem alveoler proteinaseus. Empat faktor yang yang berperan dalam hal ini termasuk tekanan osmotik koloid yang rendah; peninggian tekanan transmural mikrovaskuler akibat tekanan permukaan yang tinggi; permeabilitas membran hialin yang tinggi; dan penurunan drainase limfe dari paru.^42,43 Menariknya, bayi dengan RDS sering mengalami fase oliguria, yang diikuti dengan fase diuretik spontan yang biasanya terjadi 24-72 jam yang cenderung mendahului perbaikan penyakit paru. Hal ini mengarahkan pada hipotesa bahwa penurunan volume ekstraseluler akibat diuresis memperbaiki udem paru interstisial dan beratnya penyakit paru.^44,45,46,47

Diuretik dapat mempercepat absorpsi cairan paru dan memperbaiki mekanika paru pada bayi ini. Dua mekanisme yang berperan adalah reabsorpsi cairan paru yang tidak bergantung pada diuresis yang terjadi segera dan akibat sekunder dari venodilatasi sistemik dan pulmonal,⁴⁸ dan juga peningkatan output urin yang lambat yang menurunkan volume ekstraseluler.⁴⁹

Review (tinjauan pustaka) Cochrane yang baru, menilai resiko dan manfaat pemberian diuretik loop pada bayi prematur dengan penyakit paru kronis. Mereka menyimpulkan bahwa pada bayi prematur umur kurang dari 3 minggu, pemberian furosemid memiliki efek yang tidak konsisten atau tidak ditemukan efek sama sekali. Namun pada bayi prematur umur lebih dari 3 minggu, furosemid dosis tunggal intravena 1 mg/kg memperbaiki komplians (elastisitas) paru dan resistensi saluran napas selama satu jam. Pemberian jangka panjang memperbaiki oksigenasi dan komplians (elastisitas) paru.

Umumnya penelitian ini memfokuskan pada parameter patofisiologi dan tidak meneliti efek pada beberapa outcome klinis yang penting atau komplikasi potensial dari terapi diuretik. Penelitian lanjut dengan randomisasi dibutuhkan untuk menilai efek furosemid pada survival (kelangsungan hidup), lamanya bantuan ventilasi dan pemberian oksigen, lama perawatan, komplikasi potensial dan jangka panjang. Karena kurangnya data, pemberian diuretik rutin pada kelompok pasien ini tidak dapat direkomendasikan berdasarkan bukti yang ada sekarang ini.

Daftar Pustaka

1.    Galley HF. Can acute renal failure be prevented? J. R. Coll. Surg. Edinburgh; Feb 2000, 44-50

2.    Hou SH, Bushinsky DA, Wish JB, Cohen JJ, Harrington JT. Hospital-acquired renal insufficiency: a prospective study. Am J Med 1983; 74: 243-8.

3.    Shusterman N, Strom BL, Murray TG, Morrison G, West SL, Maislin G. Risk factors and outcome of hospital-acquired acute renal failure. Clinical epidemiologic study. Am J Med 1987; 83: 65-71.

4.    Better OS, Rubinstein I, Winaver JM, Knochel JP. Mannitol therapy revisited. Kidney International 1997; 52: 886-894

5.    Brezis M, Rosen S. Hypoxia of the renal medulla - its implications for disease. N Eng J Med 1995; 332: 647-655.

6.    Brezis M, Agmon Y, Epstein FH. Determinants of intrarenal oxygenation, I: effects of diuretics. Am J Physiol 1994; 267(6 Pt 2): F1029-F1062.

7.    Majumdar S, Kjellstrand CM. Why do we use diuretics in acute renal failure? Semin Dial 1996; 9: 454-459.

8.    Kellum JA. Diuretics in acute renal failure: protective or deleterious? Blood Purif 1997; 15:319-322.

9.    Mehta RL, Pascual MT, Soroko S, Glenn M, Chertow; for the PICARD Study Group. Diuretics, Mortality, and non recovery of renal function in acute renal failure. JAMA 2002; 208: 2547-2553.

10. Douma CE, Redekop WK, van der Meulen JH. Predicting mortality in intensive care patients with acute renal failure treated with dialysis. J Am Soc Nephrol 1997; 8: 111-117.

11. Brown CD, Ogg CS, Cameron JS. High dose frusemide in acute renal failure: a controlled trial. Clin Nephrol 1981; 15: 90-96.

12. Kleinknecht D, Ganeval D, Gonzalez-Duque LA, Fermaniau J. Frusemide in acute oliguric renal failure: a controlled trial. Nephron 1976; 17: 51-58.

13. Shilliday IR, Quinn KJ, Allison ME. Loop diuretics in the management of acute renal failure: a prospective,double blind, placebo controlled, randomised study. Nephrol Dial Transplant 1997; 12 : 2592-2596.

14. Dishart MK, Kellum JA. An evaluation of pharmacological strategies for the prevention and treatment of acute renal failure. Drugs 2000; 59: 79-91.